L’édition du génome fait régulièrement la une, mais on oublie parfois de rappeler ce qui se cache derrière cet outil devenu central en biologie. Le système CRISPR-Cas9 est à l’origine un mécanisme de défense chez les bactéries. Il fonctionne comme des ciseaux moléculaires guidés par une séquence d’ARN. Concrètement, les chercheurs programment une petite molécule d’ARN pour reconnaître une séquence précise d’ADN, puis la protéine Cas9 coupe cet ADN à l’endroit choisi. Cela permet de supprimer, modifier ou remplacer un gène avec une grande précision (PMC).
Depuis une dizaine d’années, cet outil a transformé la recherche en biologie et ouvert la voie à des approches thérapeutiques, notamment pour corriger des mutations responsables de maladies. Mais malgré ses performances, il présente une limite importante. Il ne tient pas compte d’un autre niveau d’information présent dans nos cellules, que l’on appelle l’épigénétique.
L’ADN n’est pas seulement une suite de lettres. Il porte aussi des marques chimiques, comme la méthylation, qui influencent l’activité des gènes. Ces marques jouent un rôle majeur dans le fonctionnement normal des cellules, mais aussi dans de nombreuses maladies, en particulier les cancers. Jusqu’ici, les outils CRISPR classiques étaient largement insensibles à ces modifications (Nature).
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| Image de CRISPR-cas9 de Thomas Splettstoesser (www.scistyle.com) sur Wikimedia. |
L’étude publiée dans Nature apporte une avancée sur ce point. Les chercheurs décrivent une variante de Cas9 appelée ThermoCas9, capable de distinguer l’ADN selon son état de méthylation. Autrement dit, cet outil ne lit plus seulement la séquence génétique, il tient aussi compte de son “état chimique”.
Le mécanisme est assez subtil. Avant de couper l’ADN, Cas9 doit reconnaître une courte séquence voisine, appelée PAM. Dans le cas de ThermoCas9, cette zone peut contenir une base modifiée par méthylation. Or cette modification gêne la fixation de l’enzyme. Résultat, si l’ADN est méthylé, la coupure ne se fait pas. S’il ne l’est pas, l’enzyme agit normalement (Nature).
Ce détail change beaucoup de choses. Dans les cellules cancéreuses, les profils de méthylation sont souvent altérés. Certaines régions du génome perdent leurs marques chimiques, ce qui les distingue des cellules saines. Les chercheurs ont montré que ThermoCas9 peut exploiter cette différence pour cibler préférentiellement l’ADN tumoral et épargner le reste (News-Medical).
On obtient donc un outil capable de faire une sélection fine entre deux types de cellules qui, à première vue, partagent la même séquence génétique. C’est une étape importante vers des thérapies plus précises, où l’on cherche à éliminer uniquement les cellules malades sans toucher aux autres.
L’intérêt dépasse le cadre du cancer. La méthylation intervient dans le vieillissement, les maladies neurodégénératives ou encore certaines pathologies immunitaires. Pouvoir lire et exploiter cette information directement lors de l’édition du génome ouvre de nouvelles possibilités, à la fois pour comprendre ces maladies et pour imaginer des traitements.
Ce travail reste encore fondamental. Il ne s’agit pas d’un traitement prêt à être utilisé chez les patients. Mais il apporte une idée forte. L’édition génétique ne se limite plus à modifier une séquence. Elle peut désormais intégrer une couche supplémentaire d’information biologique, plus discrète mais tout aussi déterminante.
En pratique, cela revient à passer d’un outil qui lit un texte à un outil capable de lire aussi les annotations écrites en marge. Et dans le cas du vivant, ces annotations font souvent toute la différence.
Référence :
Roth, M.O., Shu, Y., Zhao, Y. et al. Molecular basis for methylation-sensitive editing by Cas9. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10384-z
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